Tên gọi "Chicago" bắt nguồn từ một bản dịch tiếng Pháp của từ shikaakwa trong ngôn ngữ Miami-Illinois của người da đỏ, có nghĩa là "hành dại" hay "tỏi dại".[6][7][8][9] Một hồi ký của Robert de LaSalle vào khoảng năm 1679 có nói về "Checagou", và đây cũng là đề cập đầu tiên được biết đến về địa điểm mà nay là Chicago.[10] Trong hành trình vào năm 1688 của mình, Henri Joutel có ghi lại rằng tỏi dại, được gọi là "chicagoua," mọc nhiều trong khu vực.[7]Vào giữa thế kỷ 18, người da đỏ Potawatomi định cư tại khu vực, họ chiếm đất của người Miami và Sauk và Fox.[11] Thập niên 1780 xuất hiện việc có người định cư phi thổ dân đầu tiên được biết đến tại Chicago, đó là Jean Baptiste Point du Sable, ông có nguồn gốc châu Phi và châu Âu.[12][13][14]

Năm 1795, sau Chiến tranh Da đỏ Tây Bắc, một khu vực mà sau trở thành một phần của Chicago được các bộ lạc thổ dân chuyển giao cho Hoa Kỳ để làm một đồn quân sự theo như Hiệp định Greenville. Năm 1803, Lục quân Hoa Kỳ xây dựng pháo đài Dearborn, song công trình bị phá hủy trong Chiến tranh năm 1812, cụ thể là trận Dearborn và sau đó được xây dựng lại.[15] Các bộ lạc Ottawa, Ojibwe, và Potawatomi nhượng thêm đất cho Hoa Kỳ theo Hiệp định St. Luois năm 1816. Người Potawatomi cuối cùng bị buộc phải dời khỏi vùng đất của họ sau Hiệp định Chicago vào năm 1833.[16][17][18]

Ngày 12 tháng 8 năm, 1833, thị trấn Chicago được tổ chức và có dân số khoảng 200.[18] Trong vòng bảy năm, dân số thị trấn tăng lên trên 4.000. Thành phố Chicago được hợp nhất vào Thứ Bảy, 4 tháng 3 năm 1837 và trở thành thành phố phát triển nhanh nhất trên thế giới trong một số thập niên.[19] Thành phố có Chuyển tải Chicago,[20] nổi lên thành một trung tâm giao thông quan trọng giữa miền đông và miền tây Hoa Kỳ. Tuyến đường sắt đầu tiên của Chicago là Đường sắt Liên hiệp Galena và Chicago được khánh thành vào năm 1848. Kênh Illinois và Michigan cũng được khánh thành trong cùng năm, cho phép thuyền hơi nước và thuyền buồm trên Ngũ Đại Hồ kết nối được với sông Mississippi.[21][22][23][24] Do có kinh tế phồn thịnh, cư dân từ các cộng đồng nông thôn và người nhập cư ngoại quốc di cư tới Chicago. Các lĩnh vực chế tạo, bán lẻ và tài chính chiếm ưu thế trong kinh tế thành phố, có ảnh hưởng đối với kinh tế Hoa Kỳ.[25] Sở giao dịch thương phẩm Chicago (thành lập năm 1848) liệt kê những hợp đồng kỳ hạn đầu tiên đã được chuẩn hóa để 'giao dịch', gọi là các hợp đồng tương lai.[26]

Năm 1871, Đại hỏa hoạn Chicago xảy ra, phá hủy một khu vực lớn của thành phố vào thời điểm đó.[27][28][29] Trong giai đoạn tái thiết, tòa nhà chọc trời đầu tiên trên thế giới được xây dựng tại Chicago, sử dụng khung thép.[30][31] Nền kinh tế hưng thịnh của Chicago thu hút một lượng lớn di dân mới từ châu Âu và di dân từ miền Đông Hoa Kỳ. Năm 1900, không dưới 77% tổng dân số của thành phố sinh tại nước ngoài, hoặc sinh tại Hoa Kỳ với cha mẹ ngoại quốc. Người Đức, Ireland, Ba Lan, Thụy Điển, và Séc chiếm gần hai phần ba trong số cư dân sinh tại ngoại quốc (năm 1900, người da trắng chiếm 98,1% dân số thành phố).[32][33]

Trong giai đoạn Chiến tranh thế giới thứ nhất và thập niên 1920, ngành công nghiệp của Chicago được mở rộng mạnh, thu hút nhiều người da đen từ miền Nam đến để tìm việc làm. Từ năm 1910 đến 1930, số người da đen tại Chicago tăng từ 44.103 lên 233.903.[34] Hàng trăm người da đen di chuyển đến thành phố trong Đại di cư, những người mới đến có ảnh hưởng lớn về văn hóa, được gọi làPhục hưng da đen Chicago, một phần của Phong trào Da đen Mới, trong nghệ thuật, văn học, và âm nhạc.[35]

Ngày 2 tháng 12 năm 1942, nhà vật lý học Enrico Fermi thực hiện phản ứng hạt nhân có kiểm soát đầu tiên trên thế giới tại Đại học Chicago, đây là một phần trong Dự án Manhattan tối mật. Điều này dẫn đến việc Hoa Kỳ chế tạo ra bom nguyên tử, và sử dụng nó trong Chiến tranh thế giới thứ hai.[36]

Bắt đầu từ thập niên 1960, giống như hầu hết thành phố tại Hoa Kỳ, nhiều cư dân da trắng của thành phố chuyển đến vùng ngoại ô, các khu phố biến đổi hoàn toàn về phương diện chủng tộc.[37] Thay đổi kết cấu trong công nghiệp khiến những công nhân tay nghề thấp chịu ảnh hưởng nặng nề. Năm 1966, Martin Luther King, Jr. và Albert Raby lãnh đạo Phong trào Tự do Chicago, phong trào lên đến đỉnh với các hiệp định giữa Thị trưởng và các lãnh đạo phong trào.[38] Các dự án xây dựng lớn được tiến hành trong thời gian nhiệm kỳ của Richard J. Daley, gồm có tháp Sears (nay gọi là Willis Tower), Đại học Illinois tại Chicago, nhà McCormick, và Sân bay quốc tế O'Hare.[39] Năm 1979, Jane Byrne đắc cử, trở thành nữ thị trưởng đầu tiên của thành phố.[40] Năm 1983, Harold Washington trở thành thị trưởng người da đen đầu tiên của Chicago. Trong nhiệm kỳ đầu tiên của ông, chính quyền chú ý đến các khu phố thiểu số nghèo và bị lãng quên trước đó.[41]